阿維巴坦中間體生產(chǎn)線--為治療感染抗生素被設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出來(lái),而隨著抗生素的濫用使得細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性。

阿維巴坦中間體生產(chǎn)線--細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而獲得耐藥性,因此抑制β-內(nèi)酰胺酶的藥物逐漸發(fā)展起來(lái),并且對(duì)其抑制的范圍仍在擴(kuò)大。在抑制細(xì)菌耐藥中,阿維巴坦以其自身廣泛的抑制β-內(nèi)酰胺酶,且其復(fù)方制劑的抑制耐藥與殺菌效果,為抗生素領(lǐng)域的研究注入了力量。(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽是阿維巴坦的一種關(guān)鍵中間體,其合成不僅對(duì)合成阿維巴坦有巨大作用,還有著巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)意義,也具有重要的研究意義和應(yīng)用價(jià)值。但該阿維巴坦關(guān)鍵中間體的合成工藝復(fù)雜,不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化,阻礙了阿維巴坦在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。因此,設(shè)計(jì)有益于工業(yè)化的生產(chǎn)路線,通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究出優(yōu)異的反應(yīng)工藝條件,并對(duì)中間體進(jìn)行結(jié)晶,從而得到收率與純度好的阿維巴坦關(guān)鍵中間體。本文在已有路線基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一種益于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線,為避免原料中多個(gè)手性引入造成的成本高與難分離的問(wèn)題,而利用價(jià)低、易得、含單手性的L-焦谷氨酸作起始物。經(jīng)羧基和氨基保護(hù)、開(kāi)環(huán)、一鍋法氯代和縮合、環(huán)合、還原六步反應(yīng)得到阿維巴坦關(guān)鍵中間體的草酸鹽固體,總收率達(dá)73%,并對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。為提高保護(hù)基的選擇性,篩選出芐基(-Bn)作為羧基保護(hù)基,物料配比為1:1.2,pH值為8.5;叔丁氧羰基(-Boc)保護(hù)氨基,物料配比為1:1.25,反應(yīng)溫度為25℃,催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。開(kāi)環(huán)反應(yīng):為避免重氮化開(kāi)環(huán)增碳帶來(lái)的危險(xiǎn)以及以往路線中真空反應(yīng)對(duì)設(shè)備的高要求,選用硫葉立德(Me_3SOI和t-BuOK)在低溫氮?dú)庀逻M(jìn)行開(kāi)環(huán)增碳,物料配比為1:1.20,反應(yīng)溫度為-15℃,反應(yīng)時(shí)間為4.0 h。一鍋法氯代與縮合:為避免芐氧胺與鹽酸分步進(jìn)行氯代與縮合造成的收率低、周期長(zhǎng)的問(wèn)題,用芐氧胺鹽酸鹽(BnONH_2·HCl)進(jìn)行一步法氯代反應(yīng)與芐氧氨基化反應(yīng),物料配比為1:1.10。環(huán)合反應(yīng):為避免重金屬催化劑催化環(huán)合帶來(lái)的成本高、后處理困難等問(wèn)題,使用甲磺酸(MeSO_3H)選擇性脫除氨基的保護(hù)基,物料配比為1:3.0,再用弱堿碳酸氫鉀(KHCO_3)進(jìn)行催化環(huán)合,反應(yīng)溫度為45℃。還原反應(yīng):用三丙酰基硼*化鈉(NaBH(OOCCH_2CH_3)_3)還原碳氮雙鍵,物料配比為1:1.20,所得還原產(chǎn)物利用草酸(HOOCCOOH)進(jìn)行成鹽析晶操作,物料配比為1:1.10,反應(yīng)溫度為0℃,反應(yīng)時(shí)間為6.0-6.5 h,得到阿維巴坦關(guān)鍵中間體的草酸鹽固體。通過(guò)對(duì)工藝路線的改進(jìn)和反應(yīng)條件的優(yōu)化,使阿維巴坦關(guān)鍵中間體的合成路線更加環(huán)保、安全,同時(shí)低成本,周期短,收率高,并且易操作,也為阿維巴坦的工業(yè)化生產(chǎn)做了鋪墊。根據(jù)合成的中間體N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯(K_2)與(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽(K_6)在不同溶劑中溶解度的不同,將這兩個(gè)中間體中的雜質(zhì)利用降溫結(jié)晶的方法去除,以達(dá)到對(duì)這兩個(gè)中間體進(jìn)行純化的目的。通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究,使用環(huán)己烷作結(jié)晶溶劑對(duì)K_2進(jìn)行結(jié)晶,并對(duì)其結(jié)晶實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行探究與優(yōu)化:脫色劑的量0.15當(dāng)量,脫色時(shí)長(zhǎng)15 min,攪拌的速度60 r/min,保溫時(shí)長(zhǎng)1.5 h,得到了K_2的晶型好,純度在99.8%以上。用甲醇(MeOH)與異丙醇(IPA)的混合液作結(jié)晶溶劑對(duì)K_6進(jìn)行結(jié)晶,并對(duì)其結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了探究與優(yōu)化:脫色劑的量0.12當(dāng)量,脫色時(shí)長(zhǎng)40min,攪拌速度90 r/min,保溫時(shí)長(zhǎng)2.5 h,得到產(chǎn)品晶型好、純度高、符合要求,純度在99.6%,對(duì)映體過(guò)量在99.0%以上。

金宗企業(yè)創(chuàng)立于1999年，是一家專注成套設(shè)備生產(chǎn)的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。旗下有廣州金宗機(jī)械有限公司、廣州煒沃生物科技有限公司以及廣東金宗機(jī)械有限公司，六大事業(yè)部分別致力于成套自控系統(tǒng)、化妝品、制藥、化工、涂料設(shè)備的集成解決方案，以及項(xiàng)目建設(shè)總承包業(yè)務(wù) ，工廠擁有占地17000平方米的生產(chǎn)車間，近2000家用戶遍布五大洲的50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

金宗企業(yè)擁有專業(yè)的生產(chǎn)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并與廣東工業(yè)大學(xué)等科研院校成立研發(fā)基地，提供技術(shù)*持，有完善的自動(dòng)化加工裝備和專業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，按照ISO9001-2015質(zhì)量管理體系進(jìn)行設(shè)計(jì)與生產(chǎn)。專業(yè)的工程安裝團(tuán)隊(duì)，為用戶提供優(yōu)*的工程安裝，高效的售后服務(wù)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，為用戶提供快速周全的售后保障。